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新型コロナ関連論文抄録 ワクチンの問題等 

岐阜大学下畑教授がfacebookに投稿してくださった、新型コロナに関する論文抄録を一部引用させて頂く。青色文字による記載は私の感想。

◆季節性コロナウイルスに対する防御免疫の期間は短く,早ければ半年で再感染する.
オランダからの報告.COVID-19の将来の波(感染増加)に備えるため,他の4種類の季節性コロナウイルス(HCoV-NL63,HCoV-229E,HCoV-OC43,HCoV-HKU1)をモデルとして,一度の感染から再感染までの防御期間を調査した.1980年代から定期的に成人男性を追跡するアムステルダムコホート研究の健康な10名の血清サンプルを使用して調査した.この結果,早ければ6ヶ月(HCoV-229Eで2名,HCoV-OC43で1名),9ヶ月(HCoV-NL63で1名)で再感染した例もあったが,12ヶ月での再感染が最も多かった.6ヶ月以上の再感染では,抗体価の減少が確認された.よって季節性コロナウイルスにおける再感染は最も早いと6ヶ月で生じ,防御免疫の期間は短いことが示唆された.また季節性コロナウイルス感染の有病率は温帯国では6~9月が最も低く,逆に冬で高くなることが確認された(図1).COVID-19でも同様のことが生じる可能性があり,冬には注意が必要である.
Nat Med. September 14, 2020(doi.org/10.1038/s41591-020-1083-1)
◆医療従事者の検討で,感染後の抗体価・陽性率は2ヶ月で低下する.
米国からの報告.COVID-19患者と定期的に接触する医療従事者を対象に,ベースライン時と約60日後の抗体価を評価した.ベースライン時に249名の医療従事者から血清が採取され,230名(92%)が2回目の採血をした.スパイク蛋白に対する抗体陽性率はベースライン時7.6%(19名/249名)であったが,60日後には3.2%(8名/249名)に低下した.ベースライン時に抗体陽性であった19名は,60日後には全員で抗体価が減少し,かつ11/19名(58%)が陰性となった.以上より,感染から回復した後,高い抗体レベルを持つ期間は限られていることが分かる.→ 再感染が生じる傍証であると同時に,抗体による有病率調査では,感染後に抗体が一過性にしか検出されないため,先行感染の頻度が過小評価される可能性を示す.
JAMA. September 17, 2020(doi.org/10.1001/jama.2020.18796)

先日こちらにも紹介した、免疫学的記憶に関与するリンパ節胚中心が、新型コロナ感染で抑制されることを思い起こさせる。このウイルスや、再感染を繰り返す他のウイルスにも共通した所見なのかもしれない。残念ながら、長期間有効なワクチンの開発は難しいのかもしれない。インフルエンザのように、ワクチンを繰り返し投与する必要が出てくる。

◆眼鏡をしていると感染しにくい.
中国水州市からの報告.COVID-19入院患者276名のうち,近視のため眼鏡を1日8時間以上掛けていた人の感染率5.8%(16/276名)は,先行研究による同じ地域の住民の31.5%よりかなり低かった.日常的に眼鏡を着用する人は COVID-19 に感染する可能性が低いかもしれない.→ 飛沫感染に対する目を守ることの重要性を示唆している.
JAMA Ophthalmol. September 16, 2020(doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.3906)

◆ワクチンへの信頼度は世界的に低下しているが,とくに日本では顕著である.
COVID-19のワクチンの開発が進められる中,その副作用についても不安視されている.世界149か国で290件の調査(18歳以上の284381名を含む)を用いて,2015年から2020年の間のワクチンへの信頼度を調査した研究が英国から報告された.結果として,ワクチンの重要性,安全性,有効性に対する信頼度が多くの国で低下していることが分かった.このため,実際にワクチンの接種が遅れたり,拒否されたりしている事例も生じている.しかしこの信頼度の低下=ワクチンの安全性に対する不安は科学的根拠に基づくものでない.例えば日本は世界で最もワクチンに対する信頼度が低く,安全と考えている人はわずか17%であるが(図2),考察の中でその原因として,政府がヒトHPVワクチン推奨を2013年に控えたことが大きく災いし,世界にも影響を及ぼしたことが指摘されている.逆にウガンダは87%,米国は61%がワクチンは安全と考えている.ワクチンの接種率の向上には,ワクチンの効果と副作用を正確に周知する必要がある.→ 先日,アストラゼネカのCOVID-19ワクチンが有害事象の可能性が指摘され,一旦中断されたが,企業・科学者が安全性を最優先することを示した点で有意義と言えよう.
Lancet. September 10, 2020(doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31558-0)

わが国のおける、HPVワクチンの導入に際しての「副作用」の問題。医学的に問題にされるべきことではなかったが、社会的に問題にされ、その後同ワクチンの接種が勧奨されていない。わが国では、毎年子宮頸がんで2000数百名の方が命を落としている。子宮頸がんワクチンを思春期に受ければ、その犠牲者のかなりの割合が救われるのだが・・・。新型コロナウイルスワクチンは、慎重にしかし迅速に開発してもらいたいものだ。

◆運動選手におけるCOVID-19感染後の心筋炎.
米国からの報告.心筋炎はスポーツ選手の心臓突然死の重要な原因である.COVID-19に感染した大学の運動選手(フットボールやサッカーなど;平均年齢19.5歳)の心臓MRIで26名中4名(15%;全例男性)に心筋炎を示唆する所見(心筋浮腫を示唆するT2高信号と,心筋損傷を示唆する遅延ガドリニウム造影)を認めた. 4名のうち2名はCOVID-19の症状は軽度で,2名は無症状であった.さらに8名(31%)はT2高信号を伴わない遅延ガドリニウム造影(=心筋損傷)を呈していた.心臓MRIによる心筋評価は,運動選手が安全にスポーツするために有用である.
JAMA Cardiol. September 11, 2020(doi.org/10.1001/jamacardio.2020.4916)

これは結構深刻な問題。新型コロナに後遺症があることはほぼ確実。厚労省もようやくその調査に乗り出している様子だが、確実に調査して結果を公表してもらいたい。特発性拡張型心筋症の多くはこうしたウイルス感染の長期合併症なのではないだろうか。


◆ウイルス同定を1時間以内に完了するSTOPCovidアッセイの開発.
米国からの報告.SARS-CoV-2ウイルス検出のための簡便な検査STOP (SHERLOCK testing in one pot)が開発された(SHERLOCKとはspecific high-sensitivity enzymatic reporter unlockingのこと).STOPはウイルスRNA抽出を簡略化し,感度を高めるために磁気ビーズ精製法を用い,さらに等温増幅とCRISPR媒介核酸検出の2段階プロセスを併せて行うアッセイである.つまりこのアッセイは増幅のために温度を変化させないため時間が短縮でき,1時間以内に最小限の装置で施行可能である.これは等温増幅とCRISPR媒介検出の双方に使用できる共通の反応バッファーを開発することにより実現した.この検査の感度は,通常のRT-qPCRアッセイと同等で,鼻咽頭拭い液を用いたSARS-CoV-2検出のためのプロトコールSTOPCovid.v2では感度93.1%,特異度98.5%(!)である.→ 今後,このアッセイが導入され,検査の迅速化が進むものと考えられる.
N Engl J Med. September 16, 2020(doi.org/10.1056/NEJMc2026172)

◆SARS-CoV-2の細胞内侵入にはヘパラン硫酸が必要で,ヘパリンが有効かもしれない.
米国からの報告.SARS-CoV-2スパイク蛋白質は,まずヘパラン硫酸と相互作用し「開」の状態になってアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に結合できることが報告された(図6).つまりヘパラン硫酸がスパイクタンパク質とACE2の相互作用を促進する.ACE2とヘパリンはいずれもin vitroで,スパイクタンパク質に独立して結合することができ,ヘパリンを足場にして三元複合体を生成する.電子顕微鏡写真でも,ヘパリンがACE2を結合する受容体結合部位(RBD)の「開」の状態を増強することが示されている.未分画ヘパリンや非凝固ヘパリン等の外来性ヘパリンや,細胞表面からヘパラン硫酸を除去する酵素ヘパリンリアーゼは,偽型ウイルスないし本物のSARS-CoV-2ウイルスのスパイク蛋白質の結合および感染を強力にブロックすることも判明した.以上よりヘパラン硫酸の操作や外来性ヘパリンによるウイルス接着阻害は新たな治療標的となる.
Cell. September 14, 2020(doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.033)



感染状況は安心できない 

京大の某教授は、マスコミ等で、新型コロナ感染は集団免疫がすでに成立しており、終了していると盛んに述べている。彼の説には、科学的根拠が乏しい。集団免疫が成立していることを示す抗体検査では、カットオフ値を低くすれば、陽性率が上がるという理解しがたいことを述べている。そうしたこともあってか、マスコミや政府の出す判断は、感染拡大はすでに終わりつつあるかのような論調だ。

しかし、現実は違う。世界的に新規感染者数は増加を続けている。確かに、わが国では、致命率は2%程度と第一波よりも低く、重症化もしにくい傾向があるように見えるが、ハイリスクな方にとっては、リスクは大きい。重症化率が低いのは、感染者が若年に偏っているための可能性もある。また、欧米を中心に後遺症の問題がクローズアップされてきている。厚労省も後遺症についてようやく調査に取り掛かるらしい。まだ、安心はできない。

で、具体的な感染情報を見てみると・・・

こちら。

感染者数が、第一波の時のように順調に減る様子がない。むしろ、横ばいから、最近1週間は増える傾向にある。

実効再生産数も、最近1週間は上昇傾向で、とくに東京では最近三日間が1.0を超えている。これは、感染者数が今後増えることを示唆している。

これから、ウイルス感染の多く成る季節に入る。新型コロナウイルスが新たな変異を遂げて、毒性を増す可能性もある。世界的に見ても、一日当たりの感染者数が増え続けている。

外国のデータと比較しても、安心するわけにはいかない。

こちら。

絶対数はまだ小さいが、新規感染者の増加率は高い(これはPCR検査の頻度、さらに無症候者の検査の有無が大きく影響する)。

沖縄がgotoキャンペーン後、単位人口当たり感染者数で東京と並ぶ程増加したことが目を引く・・・gotoキャンペーンは希代の愚策だ。

新型コロナ感染症についての新知見 

先日、都内の基幹病院でのコロナ病棟の看護師長をしている、姪に仕事のことを尋ねた。患者は今も多く入院している由。しかし、新型コロナの影響で、病院収入が4000万円の減になった由。これは新型コロナ以外の患者の減少によるもの。国立の医療法人だが、経営は大変らしい。

新型コロナ患者へのケアは、必要最小限にしているらしい。スタッフが病室を訪れる機会をできるだけ減らしている由。アビガンは、その作用機序から感染早期に投与すると効果が期待できるのではないかと思ったが、肺炎所見のある患者だけにしか投与しないらしい・・・厚労省のガイドラインに基づいてそのようにしているとのこと。患者のことを考えていないガイドラインだ。

以下、岐阜大学脳神経内科教授下畑氏がFACEBOOKにアップした、論文抄録(の一部)。
文章最後の(・・・)以下の文章は、私自身のコメント。

◆米国からの,2例目の再感染例の報告.
香港大学からの報告(doi.org/10.1093/cid/ciaa1275)に次いで,米国ネバダ大学からの再感染例が報告された.25歳の患者が3月25日に発症し,咽頭痛,咳嗽,頭痛,悪心,下痢を呈した.4月27日には症状は消失し,5月9日と26日に2度PCR陰性を確認した.しかし6月5日から筋肉痛,咳嗽,息切れ,低酸素血症を呈し,胸部X線上も肺炎像を認め入院した.48日の間隔が空いた患者検体のゲノム解析の結果,両者は短期間における変異では説明できない程度に遺伝的に不一致であった.このことから,COVID-19に2回感染したものと結論づけられた.香港の症例との違いは,2回目の感染で症状を呈したことである.初回感染で免疫を獲得できない可能性が示唆されるが,著者らは本例の意味付けには慎重な立場をとっている.
SSRN. August 25, 2020.(doi.org/10.2139/ssrn.3680955)

・・・再感染が頻繁に起こるとすると、予防接種の効果は、一時的だということになる。

◆黒人で感染・死亡が多い理由.
米国における検討で,COVID-19の感染および死亡は,黒人において,人口に占める割合より2~3倍高いことが報告されているが,この理由は不明である.SARS-CoV-2は気道に感染し,膜貫通型セリンプロテアーゼ 2(TMPRSS2)を用いて侵入・拡散する.このため,人種ごとにTMPRSS2鼻内遺伝子発現を比較した研究が行われた.対象はニューヨーク市在住の健常者ないし喘息患者305名で,2015~2018年に採取した鼻上皮が使用されている.内訳はアジア人8.2%,黒人15.4%,ラテン系26.6%,人種・民族混合9.5%,白人40.3%で,48.9%が男性で,49.8%が喘息を有していた.TMPRSS2の鼻腔内遺伝子発現は,他の群と比較して,黒人で有意に高かった(すべてP<0.001)(図4).TMPRSS2発現と性,年齢,喘息との間には関連はなかった.よってTMPRSS2の鼻腔内高発現が,黒人における高い感染,死亡の一因である可能性がある.カモスタットメシル酸塩などのTMPRSS2阻害剤の臨床試験が行われているが,人種で層別化した解析が必要であろう.
JAMA. September 10, 2020(doi.org/10.1001/jama.2020.17386)

・・・東アジアで、新型コロナ感染、その重症化が、欧米に比べて少ない背景に、人種的な背景がある可能性。ただ、中国では、内陸部では比較的重症が多く、沿岸部ではそうでもなかったので、人種だけにその差異の原因を求めるのは無理がありそう。

◆オックスフォード大学が開発したワクチンの第3相試験が保留中.
アストラゼネカは,オックスフォード大学が開発したコロナウイルスワクチンの第3相試験の登録を一時停止したが,英国でワクチンを受けた人に「有害事象の疑いがある」との報告があったことを受けたものである.Nature誌では科学者のコメントとして「このことがワクチン開発の推進にどのような影響を与えるかについて言及するのは早計だが,ワクチンを承認する前に,安全性を評価するために適切にデザインされた大規模試験の結果を待つことがより重要となった」と述べている.
Nature. September 9, 2020(doi.org/10.1038/d41586-020-02594-w)
ちなみに報道では有害事象は,横断性脊髄炎と言われている.ワクチン接種による免疫反応の刺激は,中枢神経系の脱髄などの副作用をもたらすことがある.インフルエンザやHPVワクチン等における有害事象の既報をまとめている論文によると,最も頻度の高いワクチンによる神経合併症は急性播種性脳脊髄炎(44.4%)で,ついで視神経炎(26.4%),横断性脊髄炎(13.9%)である.最近ではNMOスペクトラム障害(12.5%)が増加している.おそらく今回の症例でも,まずアクアポリン4(AQP4)やミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(MOG)に対する抗体が測定されたのではないかと思われる.出現頻度にもよるが,横断性脊髄炎は十分想定されることではないかと思う.
Int J MS Care. 2020;22(2):85-90(doi.org/10.7224/1537-2073.2018-104)

・・・ワクチンの副作用は避けられないが、その重症度、それに頻度の問題だろう。欧米では、このアストラゼネカのワクチン第三相治験は再開された由。

◆60アミノ酸から構成される小蛋白質を用いた新しい治療アプローチ.
スパイクタンパク質とヒトACE2受容体の相互作用を遮断するように,コンピューター設計にて作成された60アミノ酸から成る小蛋白質により,ウイルスの培養細胞への感染を実際にブロックできることが報告された.ミニバインダーと呼ばれる10個の小蛋白質をデザインしたところ,100 pMから10 nMの範囲の親和性で,受容体結合ドメイン(RBD)に結合し,24 pMから35 nMの間のIC 50値で,培養ベロE6細胞へのウイルス感染をブロックした.その1つのLCB1と名付けられたミニバインダーの感染阻止効果は,中和抗体による効果と同等であった.またミニバインダーとスパイクエクトドメイン三量体との複合体のクリオ電顕構造は,3つのRBDすべてに結合しており,計算モデルと一致していた(図7).抗体は安定ではなく,また鼻腔投与にも向かないが,小蛋白質は室温で14日間置いても失活せず,また鼻腔や気道に投与できる利点がある.これまでと異なる新しいアプローチの治療薬として有望である.
Science. September 9, 2020(doi.org/10.1126/science.abd9909)

・・・これは結構興味深い知見。治療に結びつけばよいのだが・・・。

免疫系の障害が、新型コロナ重症度を決める 

新型コロナ症例の経過観察を行い、innate immunity, adaptive immunity両面の機能障害が生じること、それが重症度を決定することを示している。

予後に関連する因子としては、

selected natural killer cell KIR receptor usage

IgM+ B cells

profound CD4 and CD8 T cell exhaustion

の三点。KIRは、HLA ClassI に対するNK細胞上の受容体で、NK細胞が機能しているかどうかを決める因子らしい。KIRに関する総説、こちら。

この論文のmedRxiv上での抄録はこちら。pdfファイルで全体が閲覧できるようになっておらず、通読はできなかった。

これらの変化は、例外的なものではなさそうなので、ウイルス感染により二次的に生じた変化と捉えて良さそう。

これが本当だとすると、免疫系に深刻な事態をもたらしていると言える。リンパ節胚中心が退縮し、免疫記憶が障害されることと相まって、このウイルス感染が、ヒトにとって深刻な脅威であることを示唆しているように思える。

トランプは、2月上旬の時点で国家的危機の感染であることを知っていた 

トランプ大統領は、2月上旬の時点で、新型コロナが流行し易く、死亡率がインフルエンザよりも高い感染症であることを知っていたが、国民にパニックを起こさせぬように、その国家的危機を軽視していたと報じられている。その態度は、自分が大統領に再選されることだけを考えてのことであったと報じられている。

こちら。

わが国においても、オリパラ実現のために感染者数を少なく見せかけたい政権中枢、安倍首相と、自らの権益保護・拡大のために検査を制限しようとした厚労省医系技官との協働で、同じことが起きた。ウイルス株の性質、民族的な差異等により、比較的死亡率は低く経過したが、それでも東アジア諸国のなかでは死亡率は決して低くはない。さらに、超過死亡のデータを当局が隠蔽している疑いがある。新型コロナ感染症を軽視し、検査を制限したことは、トランプ大統領の行ったことと相似だ。

このような政権で良いのか。この政権の施策を受け継ぐという菅義偉で良いのか。

新型コロナ後遺症 

新型コロナ後遺症が注目されている。この記事にある通り9割弱に後遺症があるかどうか、まだ検討しなければならないが、かなりの頻度で後遺症が起きることは確からしい。

こちら。

医学論文でも、後遺症についての研究がぼちぼち出始めている。

呼吸器系に関しては、こちら。

神経系に関しては、こちら。

これ以外にも、心臓等にも後遺症を残す可能性が検討されている。

新型コロナ感染症の本態は、全身性の血管炎であるから、全身に後遺症を残す可能性があることは容易に理解しうる。厚労省もようやく、後遺症についての調査を始めたようだが、いささか遅きに失している。

新型コロナを風邪の一種であると軽視するのは大きな誤りである。

都 無料PCR検査 

これは良いニュース。エッセンシャルワーカーに定期的にPCR検査を行うべきだ。本来、国が推し進めるべき事業。

プール制にすれば、コストはもっと下げられる。この記事にある一人2000円のコストであっても、予算の総額は3億円だ。これによって、施設内感染、重症者への医療等に対処するコストが低減できるとすれば、決して大きな出費ではない。

これをやらないと、経済は正常に回らない。

以下、引用~~~

【独自】高齢者施設や障害者施設 15万人全員に無料PCR検査を検討 都が費用負担
9/1(火) 12:24配信

FNNプライムオンライン

東京都が、高齢者施設などの入所者と職員全員に、無料でPCR検査を行う方向で検討していることがわかった。

関係者によると、都は、およそ860カ所の高齢者施設や障害者施設で、すべての入所者と職員、およそ15万人に、新型コロナウイルスの唾液によるPCR検査を行う方向で検討しているという。

ソフトバンクグループの子会社が行っている検査を採用し、1回2,000円の費用は、都が全額負担するという。

重症化しやすい高齢者の感染予防や、保健所・医療機関の負担を軽減するためで、9月の都議会に提出する補正予算に盛り込む考え。

ボルソナロ政権と相似 

自民党の元防衛相稲田朋美議員が、

「新型コロナの軽症者、無症候性感染者は、他人に感染させることはない」

と、テレビ番組で言い切った。

これほど科学を無視する政権、政権中枢の政治家はいない。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32648899/

この政権は、新型コロナ対策に関して基本的にボルソナロ政権と同じ。

この認識だから、gotoキャンペーン等という感染拡大策が出てくるわけだ。

重要なことは、感染の検査、治療について、「上級国民」は、特権を与えられているらしいこと。下級国民は、ウイルス感染のなすががままだ。腐敗している。

通勤電車内での感染確率 

新型コロナの列車中での感染確率についての論文。

こちら。

隣に感染者が0から8時間座った場合、3.5%の確率。1時間隣どうしになる場合、1.5%確率が高くなる。

これは昨年12月から3月まで、中国でのデータなので、そのままわが国に持って来るわけにはいかない。あちらでは当時、マスクの着用は、恐らく少なかったはず。また、現在東京を中心に流行している株は、感染性が高いと思われる、この中国のデータは対面座席に座った乗客の観察によるもの・・・からだ。だが、わが国でのデータがないので、これを援用してみる。

現在、都心部では、数%の有病率だと思われるので、この数値を当てはめると、それほど高くはないリスクだと言えるかもしれない。が、都内の通勤電車のように寿司詰め状態の場合、リスクは数倍に高まる。通勤のように繰り返す場合は、それだけ確率が高まる。通勤を月20日行うとすると、毎日の感染のリスクは独立事象なので、3.5x20=70%の確率となる。(上記論文のデータは、0から8時間の列車同乗によるものなので、これよりは少し減るかもしれない。)これに有病率を考慮しても、かなり高い確率である。

当初から、私は通勤電車内での感染拡大があったのではないかと疑っていたが、有病率の高まりとともに、その可能性は高まる。通勤電車のなかで、口をふさいでいるから感染しないと、「専門家」が述べていたが、そんなことはないだろう。普通に呼吸するだけで、感染が起きるというデータもある。感染者がせき払い等をしたら格段にリスクが大きくなるはず。

「ココア」とかいう、感染者追跡ソフトも機能していない現在、このような解析を行うことができない・・・感染者情報を集計するソフトもうまく働いていないらしく、日本の行政のIT化はとてもお寒い状況だ。そして、感染拡大を止めようという意思があまり感じられない。

電車内等の人混みに出かける際には、適切なマスクを正しく着用することが重要だ。そうして各自が予防する以外にない・・・。マスクは、鼻根部までかけ、上顎に密着し、顎まで覆うこと。マスクは耳にループでかけるタイプよりも、紐で後頭部に結わくものが良い。フィルター効果の検証された三層構造のマスク、または布と不織布両方が用いられたものが好ましい。

新型コロナ検査制限を広範に・・・ 

米国では、政府の圧力により、新型コロナの接触者には検査を推奨しないというアナウンスがCDCから出された。

こちら。

新型コロナの致死率は、インフルエンザに比べると高く、感染拡大が一度に生じ、医療機関に大きな負荷になる、というのに、だ。

都は来月1日から都内の酒を出す店で午後10時に店を閉める要請を2週間続けると報じられていた。その補償が15万円。これでは、とてもでないが、店は経営できないだろう。

国も感染症特措法を改正して、営業停止の強制と、経済的補償を組み合わせて導入するという方針を出すらしい。だが、問題は、こうした業種の店舗が続けられるだけの十分な補償になるのかどうか、だ。都のあの補償額を知ると、それが心配になる。まさか強制力はしっかりと確保し、補償はそれなりにということにする積りか。

経済・社会を回すには、徹底した検査が必要になる。それはすでに十分証明されたこと。だが、政府はインフルエンザと同等にこの感染を扱うという方向に行きそうだ。米国の方針と一致している・・・。検査は制限する、ということだ。

これだけ流行が酷いのに、政治家が罹ったという情報がない。罹っても、早期にアビガンを用いているという噂がある・・・あくまで噂だが。下々の人々と、彼ら上級国民とは扱いが違うということでなければ良いのだが。

さて、これで経済・社会が回るのかどうか、後戻りの利かない深刻な社会実験に突入しようとしている。